八月，孙皓任命军师张悌担任丞相，牛渚都督何植担任司徒。执金吾滕修担任司空，还没有正式任命，转为镇南将军，假节领广州牧，率万人从东道讨伐郭马，与王族在始兴相遇，未能胜利。郭马杀南海太守刘略，放逐广州刺史徐旗。孙皓派遣徐陵督陶浚带领七千人从西道走，命令交州牧陶璜部伍带领的合浦、郁林诸郡的军队，与东西军一起讨伐郭马。
天纪三年（279年）冬天十一月，晋武帝令镇军将军司马伷、安东将军王浑、建威将军王戎、平南将军胡奋、镇南大将军杜预、龙骧将军王濬、巴东监军唐彬等分六路大举伐吴。西晋命令镇东大将军司马伷向涂中，安东将军王浑、扬州刺史周浚向牛渚，建威将军王戎向武昌，平南将军胡奋向夏口，镇南将军杜预向江陵，龙骧将军王濬、广武将军唐彬浮江东下，贾充为大都督[53]。陶俊到达武昌，停滞不前。
天纪四年（280年）正月春天，孙皓立中山、代等十一王，大赦。王浚、唐彬所到的地方，都土崩瓦解，极少又能抵御的人，杜预又斩杀江陵督伍延，王浑复斩丞相张悌、丹杨太守沈莹等，所到之处都取得胜利
三月，孙皓殿中数百个近臣叩头请求孙皓道：“北方的军队日**近，所到之处都兵不血刃，陛下要怎么办呢！”孙皓问道：“什么缘故？”众人答道：“给岑昬定罪。”孙皓惊慌昏聩自言道：“这样的话，就应当以你向百姓谢罪。”众人就一起收捕岑昬，孙皓想要再阻止，岑昬已经被杀了
陶浚从武昌回来，孙皓就立即召见他，问他水军的情况，回答道：“蜀国的船都很小。现在给我二万兵，乘坐大船战斗，也足够了。”于是就汇集大众，授陶浚假节钺，明日应当出发，当天夜里所有人已经全部逃走了。而王俊已经顺流将至，司马伷、王浑都接近边境。孙皓用光禄勋薛莹、中书令胡冲的方案，分别派遣使节奉书信给王俊、司马伷、王浑，试图分化他们。
孙皓将要落败，就写信给舅舅何植，信中讲道：“当年吴大帝以神武之略，发动三千兵卒，割据江南，虚卷交广，开拓宏伟的基业，想要传至万世。到我末德，保守成业，不能安抚黎民百姓，这多是由于责任缺失的缘故，违背了天的法则。昏庸变化的意象，反而被我认为是祥兆，致使南蛮叛乱，征讨不能攻克。听说晋国大军，从远方到来来到江边，希望大家竭尽辛劳，都被击退，而张悌没有返回，丧失军队超过一半。我很惭愧不已。此时感到无聊，得到陶浚上表说武昌以西，已经没有人防守了。不防守的人，不是粮食不足，不是城不坚固，这是军队不肯作战罢了。军队不肯战斗，难道是怨恨战争吗？这是我的罪啊。天文悬在空中产生异兆，百姓在下面感到怨恨，看这形势，危急如同累卵，吴国国祚最终结束，这是什么样的局面啊！天的匪寇要来灭亡吴国，是我所招致的。瞑目埋入黄土时，我又有什么脸面见四帝呢！你们要勉励自己奇谋，飞笔上报。
孙皓又给群臣留下书信说：“寡人不修德行，愧对继承先帝的法度，居皇位多年，政治与教化凶狠暴躁，致使百姓长久困苦，致使最终一朝天命归于有道之人，社稷被倾覆，宗庙无主了，羞愧如山堆积一般，没有其他的罪责。自己没有才能，对不起自己的名号，才能品质都不好，又担任王公重任，所以卜卦的时候有‘折鼎’（象征丢江山，大事不成）的诫词，有诗人作诗讥讽。以皇室自居。我仍然不听劝告，计谋不足，考虑事情也不到周到，很多事被耽误。身边的小人，因此就变得酷虐，酷虐漫延，使忠顺之人被害，昏庸不能觉察。自走窄路，我对不起各位，大事难成，覆水难收了。如今大晋平治四海，用心致力于选拔贤才，这是俊杰展现才华的机会了。管仲有大仇，齐桓公任用他，张良、陈平离开楚国，入朝为汉臣，舍弃混乱选择有理的，不是不忠诚的。没有人因为改朝换代，因此丧失志向的。嘉勖休尚，爱敬动静。还能再说些什么呢，只能投笔罢了！”
天纪四年三月壬寅日（280年5月1日），王濬最先到达，孙皓听从胡冲的建议，仿效刘禅的做法：备亡国之礼，素车白马，肉袒面缚（两手反绑），衔璧牵羊，大夫衰服，士舆榇（把棺材装在车上），率领太子孙瑾等21人来到王濬营门。孙皓决定投降后，为了让晋军顺利接收各地，广发劝降书信给臣僚。王濬接受孙皓的投降，亲解其缚，接受宝璧，焚烧棺榇，并派人将孙皓一家送到晋都洛阳，孙吴至此灭亡。
孙皓归晋来到洛阳之后，得到司马炎接见，被赐号为归命侯。之后，孙皓便在洛阳居住。
当初，有人称孙皓命人将水流引入宫中，如果对后宫哪一个姬妾看不顺眼，马上杀掉，扔进水中。如果有人敢看孙皓，就会被剥掉面皮，或被挖掉眼睛等等。吴国平定后，西晋侍中庾峻就此传言询问孙皓的侍中李仁，被其所否认，又认为君子都厌恶身居下位的人，故才将天下的罪恶都归结于他。李仁的回答合乎道理，庾峻等人都认为他说得对。
太康五年（一作太康四年，284年），孙皓在洛阳去世，时年四十二岁，葬在洛阳的北邙山。滕皇后亲自为他写了哀悼文，文章甚是悲痛凄楚。
孙皓即位后，采取了一系列的举措来巩固自己的地位。一方面，他大行封赏，将迎立有功的丞相濮阳兴，加封侍中，兼领青州牧，左将军张布升为骠骑将军，加封侍中，又把吴国宿将施绩、丁奉升为左、右大司马，以拉拢臣子。另一方面，他发放粮食，救济穷人，从皇宫放出大量侍女让她们可以婚配，并放归宫中圈养的一些野兽，以一系列惠民政策来争取民心。当时人们都把他称为明主。但一段时间后，治国有成、志得意满的孙皓便显露出鲁莽暴躁、骄傲自满、迷信以及好酒色的一面，他设立诸多酷刑。