做好战前准备之后，刘秀就领着自己部队向昆阳地区的新军进攻，为了持续打击新军的士气，刘秀自领一千人马为前锋，李轶率主力跟进。
王邑、王寻见刘秀只领如此少的人马向自己进攻，可能也出于不屑，只派出了数千兵马迎战，结果被刘秀军先是一轮冲锋，折损数十人，然后刘秀得势不饶人，带着自己所部直冲新军这数千人，最后大破新军，斩杀近千人。
如此一来，刘秀所部大受鼓舞，反之新军士气更是低落，随后刘秀领着自己的这些人马，在昆阳外围与新军周旋，屡屡取得胜利，斩获不少，进一步瓦解了新军的战斗士气，鼓舞昆阳城内汉军军民的斗志。
之后刘秀更是把写有宛城汉军已获胜，汉军即将增援昆阳的密信，射进昆阳城内，同时也转落到新军手中，引起新军统帅王邑、王寻的恐慌。
而新军上下将士更是疑惧不已，小小一个昆阳，己方数十万大军苦战一个多月，都没能攻破，如若再加上宛城的十万汉军，则更无法对付了。
至此新军士气可谓跌至冰点，刘秀于是看准机会，率领三千人敢死队，自城西冲击新军的中坚，王邑、王寻见刘秀兵少，又担心各营由于士气影响，轻动容易引发混乱，于是便率领万余人出阵迎战刘秀。
谁知道王邑、王寻太过低估刘秀，刘秀所部在刘秀的率领之下，异常勇猛，轻易就打败了王邑、王寻所部。
而新军营中多的其他兵马，由于慑于刘秀的勇猛，竟然没有兵马主动出来救援新军主帅王邑、王寻两人，致使王邑、王寻所部被刘秀部队追上，王寻被杀，整支部队也被击溃了。
王寻被杀，王邑于乱军之中失去音讯，新军数十万兵马顿时失去了指挥中枢，渐渐混乱起来，这个时候昆阳城中的汉军，也得到了城外刘秀取得胜利的信息，于是也冲出城门，内外夹攻新军。
新军失去指挥，本来又是各州郡拼凑起来的大军，于是四十多万大军迅速土崩瓦解，四散奔逃，相互推挤，“走者相腾践，伏尸百余里”。
悲剧的是，新军败逃的时候，恰恰碰上大风和大雷雨，屋瓦被大风刮走，大雨倾盆而下水暴涨，王邑军随队的虎豹都吓得发抖，新军士卒掉入水中淹死的有万余人，滍川被尸体堵塞得几乎断流。
此役汉军缴获了新军的全部军用物资，各种东西堆积如山，一连搬了一个多月还没搬完，王邑只带领着千余残兵一气奔逃到了洛阳，王莽得知此战之败后，异常震惊，整个新莽朝廷上下也为之惊恐不已。
新朝一战基本丧失了手上所有能够直接控制的军队，自此再无力镇压天下，各州郡豪强纷纷起兵诛杀新朝官员，恢复汉室年号，只待绿林军到来。
不久之后，绿林军就长驱直进，先后收复洛阳和长安，诛杀王莽，新朝自此灭亡，更始帝刘玄便开始在长安号令天下了。
但是，绿林军在大胜之后，内部矛盾也逐渐升级，更始帝刘玄更是杀了当时最大的功臣刘演，使得刘秀开始离心，密谋自立，为后来刘秀与赤眉军一起攻灭绿林军埋下了祸根。
昆阳之战，聚歼了王莽赖以维持统治的军队主力，为起义军胜利进军洛阳、长安，最终推翻新莽统治创造了有利的条件，更使得刘秀的威名传遍天下，为日后刘秀建立东汉打下了坚实的基础。
明末大儒王夫之在《读通鉴论》中就点评道：“昆阳之战，光武威震天下，王业之兴肇此矣。”，明代大思想家顾炎武赞扬昆阳之战中的刘秀：“一战摧大敌，顿使海宇平”，可见昆阳之战细究起来，当是东汉立国之战，后世对此战也有诸多传说。