孙皓闻王浑军南下，令丞相张悌督丹阳太守沈莹、护军孙震、副军师诸葛靓率精兵三万江渡拒战。结果大败于版板，全军覆没，吴人大震。三月，王濬舰队浩浩荡荡由武昌东下，临近建业，皓派游击将军张象率水军万人拒战；象军望旗而降。吴司徒何植、建威将军孙晏等也纷纷投降。濬军共8万人，舰队长百里，鼓噪抵石头城（在今南京市清凉山）。孙皓见大势已去，只得面缚出降。吴亡。至此，中国又重归于一统。后来，后汉皇帝刘禅亡于晋泰始七年，魏主曹奂亡于太安元年，吴主孙皓亡于太康四年，皆善终。
孙皓是孙权废太子孙和之子。孙皓的祖父孙权非常喜爱这个孩子，为他起名叫“彭祖”。
赤乌十三年（250年），其父孙和在二宫之争中太子之位遭废黜，徙故鄣王（治今浙江省安吉县），太元二年（252年），又封为南阳王，再迁至长沙（治今湖南高官沙县）。
建兴二年（253年），宗室孙峻杀死当时执政的孙和妻舅诸葛恪，将孙和押往新都（治今浙江省淳安县），随后赐死，孙和正妃张妃也跟随殉情自杀。何姬说：“如果都死了，谁来养遗孤呢？”于是孙皓和他的三个异母弟一起被何姬抚养大。
永安元年（258年）十月，孙休即位，封他的侄子孙皓为乌程侯，并且聘娶滕牧的女儿滕芳兰为正妃。在前往封地途中，一个叫景养的西湖居民给孙皓看相后说他将来的前程不可限量。孙皓心里很高兴但是不敢向外人泄露。
永安七年（264年），吴景帝孙休去世，群臣尊孙休的朱皇后为太后。虽然孙休有儿子，但当时蜀汉刚灭亡，再加上交趾（郡治今越南北宁市）发生叛乱，东吴国内大为震惊，想立一个较年长的君主。左典军万彧以前担当乌程令的时候，与孙皓关系很好。便向丞相濮阳兴、左将军张布推荐孙皓，说孙皓才识明断，很有当年长沙桓王的风采。又更加好学，遵守法度，于是，濮阳兴和张布说服朱太后让孙皓继位。这一年，孙皓二十三岁。
永安七年（264年）八月初三日，孙皓被拥立为帝，时年二十三岁，孙皓即位后，大赦天下，改元元兴。八月，任命上大将军施绩、大将军丁奉为左右大司马，张布为骠骑将军，加侍中，对诸位大臣班赏。九月追谥父亲为文皇帝，贬朱太后为景皇后，尊其母何姬为太后。十月，吴景帝的四个儿子则分别封为豫章王、汝南王、梁王、陈王，立滕妃为皇后。十二月，封岳父滕牧为高密侯。
据《江表传》记载，孙皓初立时，下令抚恤人民，又开仓振贫、减省宫女和放生宫内多余的珍禽异兽，一时被誉为令主。但一段时间后，治国有成、志得意满的孙皓便显露出，粗暴骄盈、暴虐治国，又好酒色，人民对此感到失望。濮阳兴和张布暗地里感到后悔，有人告诉孙皓，二人被诛。张布被杀后，他的女儿又被封为美人。
元兴元年（264年），魏国的相国司马昭派遣原来吴国寿春城的降将徐绍、孙彧领着使命带着书信，陈述国事形势的利害，前来吴国向孙皓说明。
甘露元年（265年）三月，孙皓派遣使者随徐绍、孙彧前往魏国，送去给司马昭的回信，信中说道：“知道您以超过世人的才干，位居相国的职任，有移化引导皇帝的功劳，辛勤至极。寡人无德，顺承皇统，想与贤良之士共同拯救乱世，而由于道路阻隔没有实现这一缘分，您的美意真切明显，深沉执着。现派光禄大夫纪陟、五官中郎将弘璆前来宣明我的诚意。”徐绍行至濡须，有人报告徐绍称赞中原，于是孙皓将他召回来杀死，将其家属迁徙到建安（今福建省建瓯市）。四月，蒋陵传说有甘露降下，于是当年改为甘露元年。同年七月，孙皓逼杀朱太后，随后又把孙休的四个儿子遣送到一个偏远的小城，到达后，不久又追杀其中较年长的两个。九月，有望气的人说荆州有王气会对建安宫不利，于是听从西陵督步阐上表，迁都武昌。御史大夫丁固、右将军诸葛靓镇守建业（今江苏省南京市）。派遣纪陟、璆到洛阳去，献上特产。孙皓到了武昌，大赦。
宝鼎元年（266年）正月，孙皓派遣大鸿胪张俨、五官中郎将丁忠吊祭司马昭。回来的路上，张俨途中病逝。八月，得到一口大鼎，于是改年宝鼎，大赦。任命陆凯为左丞相，常侍万彧为右丞相，自徐绍等人带来书信后，孙皓逐渐被降服。
这时候西晋刚刚受禅，无暇顾及边境，使节丁忠劝说皓道：“北方不设防守战的战备，可以袭击取得弋阳。”于是孙皓询问群臣，镇西大将军陆凯说道：“兵是不得已才用，三国鼎立一来，互相征伐，没有安定的时候，而今更是刚刚兼并巴蜀。如今敌方形势强，想要侥幸获胜，没有好处。”车骑将军刘纂说道：“国家之间争霸，自古以来都是这样，如果有机会，怎么可以放弃呢。应该派遣间谍观察形势。”孙皓采纳刘篡的说法，于是和西晋断绝关系。
冬十月，永安山贼施但等人聚众数千人，劫持了孙皓庶弟永安侯孙谦离开乌程，拿走孙和陵上鼓吹曲盖。等到到建业时候，已经有一万多人。丁固、诸葛靓驻扎在牛屯，大战，施但失败逃走，获得孙谦，孙谦自杀。孙皓听说施但谋反，认为之前迁都是对的，让几百人鸣鼓喧哗进入建业，杀施但家人，说是以荆州的王气破扬州贼十二月，孙皓回到建业，卫将军滕牧留镇武昌。
宝鼎二年（267年）春，大赦。右丞相万彧上镇守巴丘。夏六月，建起昭明宫，昭明宫约五百丈。孙皓建立新宫，让两千石以下的官员都到山林里监督伐木。破坏营房，周以围墙，布置亭榭石木，穷极伎巧，费用以亿万计算。陆凯劝谏，孙皓没有听从。十二月，皓移居昭明宫。