楚怀王二十一年，秦武王派司马错从巴蜀水路攻打楚国的黔中一带，未能完全攻克。约同年，西周武公的共太子去世，楚王在昭翦的建议下扶持公子咎登上西周太子之位。早在楚怀王十七年，楚国与秦、魏、韩对峙时，越国曾援助魏国战船、箭矢等武器。因此，楚王加紧了灭越的准备，以消除后顾之忧，并将领土扩展到江东一带。
楚怀王十九年至二十三年，楚王派召滑在越国活动，制造越国内乱，越国大乱，楚国趁此机会进攻越国，将其灭亡，并在江东设郡。至此，楚国疆域空前辽阔，南至厉门塞，东至句章。楚怀王二十一年起，楚国在外交上转变为中立方。这一时期，楚国常常采用“假纵胁秦”的策略，试图通过作势援助、结交其他合纵国，来逼迫秦国割地赂楚国，一旦得地，楚国就会保持中立，乃至背叛合纵、与秦国连横。其中最有代表性的，便是宜阳之战和皮氏之战。
楚怀王二十一年秋，秦国攻打韩国的宜阳。一开始，楚王曾想要救援韩国，因陈轸反对而作罢。同时，秦武王向楚国空口许诺，称如果楚国愿意保持中立，秦国就会归还汉中，楚王应允。等到次年秦韩战事胶着时，楚国又背秦助韩。楚将景翠发兵干涉，作势要援助韩国；此外，楚国还扬言要攻打给秦国借道的东周。但在东周君游说下，景翠没有实际参战，而是等到宜阳陷落后再进兵迫近秦韩两军。秦国害怕楚军会攻打疲敝的秦军，便将煮枣献给楚国。战后，楚王又向秦国索要前一年许诺的汉中，秦王不同意。楚怀王二十二年，秦武王崩，秦昭襄王即位。同年，楚王第二次攻打韩国的雍氏。昭应率楚军持续围攻五月后，雍氏粮草殆尽。韩国向秦国求援，虽然此时秦宣太后因出身楚国而不愿救韩，但甘茂还是说服秦王救援韩国。于是楚国退兵。
同年，秦、楚联合攻打魏的皮氏。楚国背秦助魏，欲借机要挟秦国割地于楚；同时，魏太子魏遫来楚为质。面对这种情形，秦将樗里疾怒而与魏国讲和，并诱骗楚王放归魏太子，然后和魏国一起反攻楚国。由于魏太子从中调停，最后三国偃兵而散。楚怀王二十三年，楚王得知身为宣太后外族的向寿很得秦王宠用，就重赂向寿。向寿将杜阳地赠给了楚国小令尹作为回报。同年，韩国想要请求秦国归还自己武遂，怕触怒楚国，就派唐客说服楚王支持这件事。于是楚王派使者赴秦，替韩国索要武遂，甘茂就许诺把武遂归还给韩国。这时甘茂与向寿争权，苏代为韩出使秦国，建议向寿不要再倚仗楚国，而应通过游说楚国把颍川归还给韩国的方式，与韩国交好，来与甘茂相争。向寿同意了，但楚王没有答应这件事。之后甘茂便把武遂交割给了韩国，向寿则攻讦甘茂迫使其出走。同年，秦归韩武遂后，齐王因不愿看到秦楚联合，写信劝楚王加入合纵。楚王采纳昭雎的建议，一边交好齐、韩，一边厚待秦国重臣樗里疾，再挟齐韩之势来迫使秦国割地赂楚。仅仅一年后，楚国就背齐合秦，得到了秦国归还的土地。楚王的这一策略，在短期内一度取地于秦，达到了“不战而屈人之兵”的效果，但从长远来看，却使楚国失信于诸侯，为垂沙之战埋下了隐患。
早在楚怀王二十二年，因出身楚国的秦宣太后主政，秦楚关系已便有所回温。楚怀王二十三年，楚国厚待向寿和樗里疾，两国关系便进一步好转。
楚怀王二十四年，秦昭襄王厚赂楚国，秦楚联姻，成为盟国。这一年，楚、秦一起攻打韩国，围纶氏。而向寿也在楚怀王的推荐下登上秦国相国之位。大致在同年或次年，屈原因反对秦楚结盟被放逐汉北。
楚怀王二十五年，楚王与秦王在黄棘举行会盟，是为黄棘之会。同年，秦国把上庸归还给楚国。楚怀王二十六年，齐、魏、韩以楚国背叛合纵盟约为由，攻打楚国。楚国用太子熊横为质，换取秦国的援军。双方休战。同年或次年，楚国以新城为主郡，来防备秦国从宜阳的进攻，与秦国的关系出现裂痕。
楚怀王二十七年，楚太子在秦斗殴，杀死了秦国的一位大夫，逃回楚国，使得秦楚关系进一步恶化。这一年，秦国与韩、魏会盟，向魏国归还前一年攻取的蒲阪。列国形势发生了变化。
楚怀王二十八年，楚国与齐、韩、魏、秦四国之间爆发垂沙之战。
关于垂沙之战的发端，有两种说法。一说为，齐韩魏谋划攻楚，孟尝君田文担心秦国还会像前年一样救援楚国；为了离间秦楚关系，田文便欺骗楚王说齐国欲与楚国合纵伐秦，楚王答应。然而这时，齐魏韩却出尔反尔，一起攻打楚国；而秦国因知悉楚国先前想要伐秦，也不救楚国。因此楚国大败，在本次战役中，齐、韩、魏、秦四国伐楚，进攻楚国的方城。楚将唐眜率楚军主力在泚水与齐魏韩联军对峙六月之久，最终在垂沙进行决战，三国联军大破楚军，攻占了楚国宛、叶之北的土地，唐蔑阵亡此外，楚臣昭雎在重丘抵御秦军，一度取胜，守住了重丘。同年，秦国攻打楚国的新城。次年，即楚怀王二十九年，新城沦陷，秦军斩首二万，杀楚将景缺。
此后，楚王恐惧，欲割让给齐国六座城池，以太子为质，来向齐国求和。但昭雎认为，可以同时与秦国和谈，齐国害怕楚、秦修好，就不会向楚国索要土地。楚王听从了他的建议，一边派景翠、昭应送太子入齐为质，与齐国达成了休战协议；另一边派景鲤、苏厉入秦和谈，用近万把弓弩、四十万箭矢、及重刃等地赎回了秦国此年侵占的新城。在垂沙之战后，楚国又发生了内乱，史称“庄蹻暴郢”事件。此事使得楚国陷入了内忧外患的局面，处于风雨飘摇之中。垂沙之战以后。此外，学界对此庄蹻与二十年后“庄蹻入滇”中的楚将庄蹻是否为同一人也有争议。不论何种说法，“庄蹻暴郢”事件发生在楚怀王晚年，是无疑的。庄蹻暴郢事件的影响是深远的。
早先，秦、楚支持的韩公子几瑟与公子伯婴、公子咎争夺太子之位，又与齐、魏支持的大臣公叔争权。楚国大臣郑强出使韩国时，为帮助几瑟夺权，矫诏许诺待几瑟成功后楚国会把新城、阳翟割让给韩国。楚王得知后大怒，想治罪郑强，郑强却辩解说不管事成与否楚国都可以反悔，楚王竟便不治罪郑强。后伯婴被立为太子。
楚怀王二十八年，垂沙之战前夕，韩与齐、魏合纵欲攻楚，公叔便趁机纳齐军入新郑，用以固其位、并迫使几瑟出走至楚。同年，景鲤出使韩国时，曾设法阻止伯婴去秦国为质。楚怀王二十九年，新城被秦国攻占后，楚国与齐国议和。期间，齐王应韩国请求，要求楚国驱逐几瑟，楚王不听。后楚国又与秦国议和，赎回新城。同年，韩太子伯婴去世后，楚王又听从韩国大臣公仲建议，决定联合秦国干涉，送几瑟回国与公子咎争夺太子之位。楚王让几瑟住在阳翟，并发兵十余万第三次攻打韩国的雍氏，想要以此送他回国当太子。同时，楚王派郑强使秦谋求秦国的支持，但秦国受韩国游说不再干涉此事。最后，楚军败退，无功而返。公子咎被立为太子，后为韩厘王。
楚怀王三十年，秦国攻打楚国，取八城，及前一年归还楚国的新城。同年，秦军又攻取了新市。其后，秦王写信约怀王在武关会盟，信中承诺两国结盟后秦国会归还楚国失地，对怀王威逼利诱。
楚怀王见信后，心生畏惧，担心赴约将受骗，不赴约又会激怒秦国。此时屈原已被召回，与昭睢皆称“秦是虎狼之国、不可信”，劝怀王不要去。但怀王的小儿子子兰以不应破坏和秦国的邦交为由，劝怀王赴约。怀王最终还是前往武关。结果秦国在后面伏兵埋伏，关闭了武关的大门，断绝了怀王回国的道路，将怀王劫持到了咸阳，要求楚王用附属国的礼仪朝见秦王。怀王大怒，后悔没有听昭雎的话。此后，秦王逼迫怀王割让巫郡和黔中郡，被怀王严词拒绝。于是秦国扣押了怀王。游腾劝秦王释放怀王，秦王不听。怀王被扣留期间，在齐国为质的太子熊横却答应向齐国割让下东国五百里地，从而得以回国继承王位，是为楚顷襄王。回国后，顷襄王不愿兑现承诺，于是齐国攻打楚国。随后，一说顷襄王派大臣到秦国去求援，击退了齐军；另一说为秦国担心齐国壮大，所以主动救楚。
楚顷襄王元年，因秦国未能从怀王手中索要到土地，秦王发怒，攻打楚国，斩首五万，取析地十五城而去。同年，孟尝君率齐魏韩三国联军攻秦，期间施压秦国释放楚怀王，但秦王还是不同意。楚顷襄王二年，楚怀王逃走，秦国发觉后便关闭了通往楚国的道路。怀王逃到赵国，赵国不让他入境。怀王企图逃往魏国，但被秦国追兵捉住。怀王只好再次回到了秦国。
楚顷襄王三年，楚怀王在咸阳病逝。秦国把遗体送还楚国，“楚人皆怜之，如悲亲戚”。
楚怀王在位时，喜欢与诸位才俊在洞庭湖中的湘山，吟诗作赋。他曾称赞洞庭潇湘之乐十分动听，就连《咸池》《九韶》也不能与之相比。每逢四仲的节气，怀王就到这里绕山游玩，举行宴会，众人各选四仲的节气编写乐章。夹钟时节，就在山南宴会，创作关于轻风流水的诗歌；蕤宾时节，就谱写形容皓露秋霜的曲目。
当初为了能够讨好楚国魏王送给楚怀王一位美人，楚王很喜爱，但楚怀王的王后。郑袖可不是一个省油的灯，她看着楚怀王是无时无刻宠幸着新来的魏国美人，心里别提多酸了，但是郑袖表面上善待魏美人，背地里却对魏美人说：“大王不喜欢你的鼻子，你以后见到大王不妨遮掩一下。”魏美人照做后，然后每一次在楚怀王面前都用衣袖遮着口鼻，楚怀王就很不解。于是他就去问王后郑袖这是为何。郑袖就对楚王说：“魏美人嫌弃您有狐臭，所以才每次见您都捂着鼻子。”楚王大怒，将魏美人处以劓刑。